Školovao se na bečkoj Akademiji likovnih umjetnosti od 1901. do 1906. godine. U europskim muzejima proučavao je egipatsko, asirsko te europsko klasično, srednjovjekovno i renesansno kiparstvo s naglaskom na Michelangelova djela. U Parizu je upoznao radove suvremenih kipara Antoinea Bourdellea, Augusta Rodina i Aristidea Maillola. Meštrovićeva rana djela oblikovana su većinom u duhu secesije. Tijekom 1920-ih i 1930-ih godina stvorio je velik broj javnih spomenika snažnog plastičnog izraza, primjerice: skulpture Grgura Ninskog i Marka Marulića u Splitu; Andrije Medulića i Josipa Jurja Strossmayera u Zagrebu te Spomenik Indijancima u Chicagu. Osobito je vješto izrađivao portrete.
Na međunarodnoj izložbi u Rimu 1911. godine Meštrović je osvojio prvu nagradu za kiparstvo. Bilo je to veliko umjetničko priznanje koje se slavilo čak i u Otavicama u Dalmatinskoj zagori, u kojima je novoproslavljeni kipar proveo djetinjstvo. Izlagao je na 9. bijenalu u Veneciji, u muzeju Victoria and Albert u Londonu, na raznim izložbama u Parizu te diljem SAD-a.
Djela snažne plastične vrijednosti ostvario je u graditeljsko-kiparskim spomenicima i projektima, uglavnom centralnoga tlocrta: mauzolej obitelji Račić u Cavtatu, crkva Presvetog Otkupitelja u Otavicama, poznatija kao mauzolej obitelji Meštrović te Meštrovićev paviljon ili Dom likovnih umjetnika u Zagrebu. Projektirao je i reprezentativnu obiteljsku palaču na Mejama u Splitu koja je danas poznata kao Galerija Ivana Meštrovića.
Zalagao se za stvaranje umjetnosti nacionalnih obilježja, nadahnute junačkim narodnim pjesmama te je osnovao skupinu Društvo hrvatskih umjetnika „Medulić“. Bio je rektor Akademije likovnih umjetnosti u Zagrebu od 1923. do 1942. godine, a od 1934. godine bio je i član tadašnjeg JAZU-a (danas HAZU). Od 1942. godine živio je u Italiji i Švicarskoj, a 1947. godine emigrirao je u SAD. Radio je kao profesor kiparstva na sveučilištu Syracuse u saveznoj državi New York te nakon toga na sveučilištu Notre Dame u South Bendu u Indiani. U Americi se, između ostaloga, razvilo prijateljstvo Ivana Meštrovića i Nikole Tesle, također jednog od najslavnijih hrvatskih iseljenika.
Zaklada Benjamina Fergusona 1926. godine je od Meštrovića naručila dvije skulpture koje su sredinom listopada 1928. godine postavljene u samo središte Chicaga. Na Meštrovićevo inzistiranje, Spomenik Indijancima izliven je u Zagrebu. Meštroviću je za njih plaćeno 150 tisuća dolara. Godine 1928. spomenik je otkriven na ulazu u Grant Park u Chicagu kojim je Meštrović, izradivši dva konjanika (kopljanik i strijelac) bez oružja, ponudio američkom društvu svoje viđenje „lule mira“. Poznate skulpture konjanika visoke su oko pet metara, a s podestom sežu gotovo 11 metara uvis.
Meštrović je svoje kuće i atelijere u Zagrebu i Splitu, svoja djela te obiteljsku grobnicu kraj Otavica ostavio darovnicom svome narodu. Sabor Republike Hrvatske 1991. je godine donio Zakon o Fondaciji Ivana Meštrovića, koja je 2007. godine, izmjenom zakona, preimenovana u Muzeje Ivana Meštrovića.